M5 byla poprvé využita při invazi na Casablance v severní Africe. Během invaze na Sicílii v roce 1943 se tank M5A1 stal standartní výbrojí americké armády. Kvůli své omezené výzbroji byl hlavním úkolem tohoto vozidla průzkum. Postupně byl využit téměř po celé Evropě a v Tichomoří. Přestože byla zbraň ráže 37mm v Evropě zastaralá, proti Japonským obrněncům fungovala velmi efektivně.

Dva motory Cadillac V8 s hydraulickou převodovkou od firmy GM propůjčovaly vozidlu slušnou obratnost. Mechanismus motoru a převodovky byl téměř nezaměnitelný od těch využívaných v automobilovém průmyslu - mohli jste ho najít ve vozidle Cadillac LaSalle a dalších špičkových modelech od General Motors. Benzínové motory V8 běžely narozdíl od motorů v ostatních modelech velmi tiše a byly spolehlivé.