Le M5 sera utilisé pour la première fois lors de l'invasion de Casablanca En Afrique du Nord française. En 1943, lors de l'invasion de la Sicile, le M5A1 devient le tank léger standard des USA. A cause de sa puissance de feu limitée, le M5A1 devient un tank de reconnaissance et d'escorte en Italie, et sera utilisé dans toute l'Europe et dans tout le Pacifique. l'arme principale de 37 mm, bien que déjà obsolète en Europe, se révélera efficace sur des cibles japonaises.

Deux moteurs Cadillac à tête plate V8 utilisant le système de transmission General Motors Hydramatic permettent un changement de régime moteur facilité. Le moteur et la transmission n'auront pas changé de manière significative par rapport à leur utilisation dans l'automobile, et seront trouvés habituellement sur la Cadillac LaSalle et d'autres véhicules civils General Motors. Les moteurs Cadillac bien que fiables, sont sous-alimentés. Le V8 essence tourne silencieusement en comparaison des moteurs radiaux des modèles précédents. 

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